Largactil op proef
De eerste klinische testen met Largactil® (chloorpromazine) in de Nederlandse psychiatrie vonden eind 1952 plaats. In de psychiatrische geschiedschrijving ligt tot op heden de nadruk op de snelle introductie van de eerste generatie antipsychotica (o.a. Largactil®) en anti-depressiva (o.a. Tofranil® met als werkzame stof imipramine).Binnen korte tijd namen deze moderne psychofarmaca een centrale plaats in in het psychiatrisch behandelrepertoire.
Door de komst van de nieuwe geneesmiddelen ondergingen de psychiatrische ziekenhuizen een gedaanteverwisseling. Voorheen moeilijk in toom te houden schizofrene en psychotische patiënten op de ‘chronische onrust’ afdelingen veranderden van de ene op de andere dag in ‘makke schapen’. Zij gingen als vanzelfsprekend rustig en kalm hun gang. Afgezien van incidentele kritiek op de vervelende bijwerkingen zijn artsen en verpleging eensgezind in hun positieve oordeel en houding ten aanzien van de nieuwe medicijnen.
Het onmogelijke leek beproefd. Met de nieuwe middelen kon men therapeutische effecten bereiken bij voorheen onbehandelbare chronische aan-doeningen als endogene psychosen, schizofrenie, en manisch-depressieve psychosen. Veel historici hebben deze periode betiteld als de psychofarmaceutische revolutie in de psychiatrie. Maar in hoeverre doen zij daarmee recht aan het proces van introductie en gebruik van chloorpromazine in de Nederlandse psychiatrie en geestelijke gezondheidszorg.
In Nederland vonden de eerste testen in de psychiatrie met het nieuwe Franse preparaat, het phenothiazinederivaat met de code-naam 4560RP, plaats in het Provinciaal Ziekenhuis Duinenbosch te Bakkum in het najaar van 1952.
Slechts enkele maanden eerder hadden de Franse psychiaters Pierre Deniker en Jean Delay tijdens het 50 ste congres van de Franse vereniging voor psychiatrie en neurologie in Luxemburg hun veelbelovende resultaten met 4560 RP bij de behandeling van zeer onrustige psychiatrische patiënten bekend gemaakt. Met slechts een handvol toehoorders in de zaal vonden de onderzoeksresultaten in eerste instantie slechts in kleine kring gehoor.
Maar in combinatie met andere beloftevolle berichten over mogelijke medische toepassingen van chloorpro- mazine onder andere op het gebied van de chi-rurgie en anaesthesie bleek er voldoende nieuws-waarde om door de Franse pers opgepikt te wor-den. Als enthousiast lezer van Franse kranten bereikte in de zomer van 1952 het nieuws ook de geneesheer-directeur van Duinenbosch P.Teenstra. Hij zocht vervolgens direct contact met de Nederlandse wetenschappelijke afdeling van het Franse bedrijf Specia (Société ParisiennedExpansion Chimique) – de farmaceutische divisie van chemie bedrijf Rhône-Poulenc. De artsenbezoekers van Specia, vrijwel allemaal gesjeesde medicijnen studenten, hadden na de oorlog een reputatie opgebouwd met een degelij-ke wetenschappelijke informatievoorziening en een uitdijend arsenaal aan beloftevolle medicijnen.
Chloorpromazine
Het paradepaardje was het krachtig werkende antihistaminicum Phenergan® met als werkzame stof promethazine. Naast talrijke toepassingsmogelijkheden bij allergische aandoeningen werd het middel vanwege de slaapverwekkende en rustgevende werking ook gebruikt als co-medicatie bij de slaaptherapie in psychiatrische ziekenhuizen. Teenstra had in de loop der jaren een goed contact opgebouwd met een van Specias artsenbezoekers, de heer D.Cannoo. Zonder veel omhaal stelde laatstgenoemde een aantal ampullen voor testdoeleinden beschikbaar van het destijds nog niet in de handel zijnde preparaat.
Tot haar eigen verbazing viel aan de pas afgestudeerde vrouwelijke arts N. van de Wardt-Kikkert de eer te beurt om het Franse preparaat uit te testen op enkele probleemgevallen op de Afdeling ‘Onrust’ van het vrouwenpaviljoen. De eerste patiënte was een 32 jarige schizofrene vrouw, die hallucinaties en waandenkbeelden had en zo onrustig was dat zij bij voortduring in een dwangjak in de isolatiecel zat.
Noch sedering, noch een insulinekuur en meerdere electroshockkuren vermochten haar toestand verbeteren. De behandelend artsen hadden reeds besloten tot een leucotomie toen Chloorpromazine beschikbaar kwam. In een laatste poging een psychochirurgische ingreep te voorkomen werd zij bovenaan de lijst geplaatst van chloorpromazineproefpersonen. Na toediening 4560RP bleek sprake van een opmerkelijke verbetering. Zelfs ‘normaal’ contact met de patiënte was mogelijk en na enige tijd kon de leiding over een therapie-zaaltje aan haar worden overgelaten. Vanwege het tekort aan verplegend personeel werd afgeweken van het Franse gebruiksprotocol om chloorpromazine als slaapkuur met bedverpleging toe te dienen. Alleen de eerste paar dagen bleef de patiënte in bed. Vervolgens werd zij geacht alleen kort na iedere injectie rust te nemen en gewoon deel te nemen aan het gestichtsleven. Het logistieke verpleegprobleem resulteerde op deze wijze in een verpleegtechnische vereenvoudiging van de largactil-kuur.
Overigens verslechterde haar toestand onmiddellijk toen een zending ampullen niet tijdig arriveerde. Voorts bleek bij langdurige toediening dat op de injectieplaatsen zich harde, pijnlijke infiltraten vormden. Maar door de komst van chloorpromazine in tabletvorm inmiddels getooid met de merknaam Largactil – in alle bescheidenheid afgeleid van Franse woorden ‘large’ en ‘action’- was dit probleem van voorbijgaande aard. Ook bij de andere vrouwelijke en mannelijke proefpersonen op de respectievelijke afdelingen ‘onrust’ werd na toediening van chloorpromazine een opmerkelijke verbetering van de klinische toestand gerapporteerd.
Mevrouw van de Wardt-Kikkert kan nauwelijks haar enthousiasme bedwingen bij haar evaluatie van de therapeutische resultaten in de Geneeskundige Gids in november 1953: “Over de hele lijn waren de successen dermate frappant voor onszelf en de familie van de betrokken patiënten dat wij zeer verheugd zijn over deze belangrijke therapeutische aanwinst.” Zij typeert daarbij het werkingsmechanisme als een soort “pharmacologische lobotomie”.
Een vergelijkbaar aanstekelijk enthousiaste rapportage over de therapeutische waarde van het nieuwe geneesmiddel Largactil treffen we aan in het twee weken eerder in de Geneeskundige Gids gepubliceerde verslag van de studiereis naar Parijs van de Eindhovense zenuwarts P. Holtzer. Naar aanleiding van verschillende artikelen over klinische en poli-klinische testresultaten met chloorpromazine in de Franse medische pers had hij een verzoek ingediend om de werking van het nieuwe preparaat te mogen bestuderen in enkele Parijse psychiatrisch klinieken. Van een assistent van Jean Delay in het Hôpital St. Anne vernam hij dat 4560 RP op verschillende manieren bij psychiatrische patienten toegepast kon worden.
Er waren artsen die het middel in hoge dosering voorschreven als onderdeel van een procedure met kunstmatige afkoeling ook wel ‘Hiberno- therapie’ of ‘Hibernation artificielle’ genaamd. De “hibernation artificielle” of kunstmatige winterslaap was een door de Franse chirurg Henri Laborit (1914-1995) in 1948 ontwikkelde methode om tijdens de operatie het metabolisme van ernstig verzwakte of extra gevoelige patiënten zoveel mogelijk te verlagen. Hij beoogde hiermee ernstige traumatische shockreacties zowel tijdens als postoperatief te voorkomen. De procedure hield in een cocktail van sedatieve middelen (‘lytische geneesmiddel cocktail’ met o.a. (Largactil, Phenergan, Dispadol, Novocaïne) in combinatie met afkoeling van het lichaam gedurende 2 tot 3 dagen op een temperatuur van 33/35 graden celsius met behulp van ijskappen en/of een speciaal afkoelapparaat. Gedurende de gehele hibernatie-procedure was er sprake van een verlaagd metabolisme en verkeerde de betrokken patiënt in een sluimertoestand zonder pijn, braken of opwindingstoestanden. De procedure werd door Jean Delay en Pierre Deniker eind 1951 in enigszins aangepaste vorm gebruikt bij hun eerste testen met chloorpromazine bij patiënten met ernstige lichamelijke onrust (gevaaropleverende agressies).
Largactil
Al snel stapten ze af van de gecompliceerde afkoelingsprocedure en kozen voor de standaard slaapkuur methode. Dit betekende dat patiënten gedurende een periode van 7 à 10 dagen sterk kalmerende medicatie in combinatie met volledige bedrust kregen voorgeschreven. Hierbij werd in eerste instantie chloorpromazine toegepast in combinatie met klassieke slaapkuur-middelen zoals Luminal® (fenobarbital) en Somnifeen® (injectio barbamini).
Op het moment van het bezoek van Holtzer waren Delay en Deniker echter al overgestapt op monotherapie met chloorpromazine. Hoewel de patiënten in tegenstelling tot in Duinenbosch geacht werden tijdens de kuur bedrust te houden stelde Holzer vast dat weinig patiënten zich hieraan hielden. En zonder al te veel problemen. ‘Zoonodig kan men tijdens de kuur rustig electroshocks geven, die een volkomen normaal verloop hebben.’ Over de werkzaamheid van chloorpromazine bij vrijwel alle vormen van onrustig gedrag merkt Holzer enthousiast op dat ‘hij zelf heeft kunnen constateren hoe rustig het in de kliniek was, zelfs in de salle d’inquiétude’. Maar dit liet volgens hem onverlet dat het dringend nodig kon zijn dat een patiënt behalve met Largactil –om de vicieuze cirkel van angst en depressie te doorbreken – ook psychotherapeutisch werd behandeld. Terwijl Holtzer in de zomer van 1953 bezig is met zijn studiereis zijn de twee psychiaters-in-opleiding Maarten Cohen Stuart en Piet Stolk in opdracht van geneesheer directeur Frederik Tolsma, druk doende met het opzetten van klinische testen met chloorpromazine in Maasoord, het latere Delta ziekenhuis. Ze hadden de opdracht om bij de toepassing van chloorpromazine te werken volgens de Franse methode van de ‘hibernation artificielle’ of winterslaap.
Zover is het echter nooit gekomen. Cohen Stuart en Stolk hadden het gevoel dat de afkoelprocedure wel eens risicovoller zou kunnen uitpakken dan de notoir beruchte insulinetherapie en besloten na raadpleging van de literatuur de gangbare slaapkuur procedure te volgen. De therapeutische resultaten mochten dan verbluffend zijn maar dit nam niet weg dat Tolsma bij terugkomst van vakantie zichtbaar teleurgesteld was over de methode van toepassing. De door hem voor dit doel speciaal aangeschafte grote stalen kast waar de patiënten op moesten liggen voor de kunstmatige koeling stond werkeloos in de hoek.
Tolsma had zozeer zijn zinnen gezet op het uitbouwen van Maasoord tot modern psychiatrisch onderzoekscentrum dat hij moeite had te accepteren dat de eenvoudige slaapkuur methode, hoewerkzaam ook, volstond voor het uittesten van wat hij zag als een revolutionair nieuw Frans therapeutisch concept van ‘neuroplegie’. Methodologisch ging het hierbij volgens Tolsma om een Copernicaanse wending in het medische denken. Nooit eerder was het mogelijk geweest om op controleerbare wijze het neurovegetatieve stelsel zodanig uit te schakelen dat een op de psyche weldadig werkend verlaagd metabolisme tot stand gebracht werd. Bij neuroplegie zou het gaan om een benadering die bij de reductie van complexiteit niet verviel in een eenvoudig reductionisme. Maar, zo betoogde Tolsma werd rekening gehouden met de samenhang tussen de verschillende physiologische en pathologische processen binnen een op homeostasis gebaseerd systeemconcept met als kernbegrippen adaptatie, harmonie en disharmonie. Wat de praktische toepasbaarheid betrof was volgens hem sprake van een belangrijke therapeutische aanwinst, waarbij “soms een voorheen haast ondenkbare harmonisatie van de patiënt optreedt, of anders gezegd: een rehumanisatie”.
Largactil krijgt voet aan de grond
Tolsmas gepolijste retrospectieve theoretische bespiegeling over de werking van chloorpromazine stond echter veraf van de weerbarstige testpraktijk.Na zes maanden was chloorpromazine getest op 70 van de meest hopeloze gevallen van Maasoord. Op basis van de resultaten concludeerden Tolsma en zijn medewerkers in een artikel in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde dat Largactil inderdaad als een therapeutische aanwinst voor de psychiatrie beschouwd diende te worden. Maar zij tekenden daarbij aan dat werkelijke genezingen tot de uitzonderingen behoorden en onderhoudsdoses noodzakelijk bleken om terugval te voorkomen. Over de werkzaamheid en werking melden ze dat patiënten aantoonbaar rustiger en toegankelijker werden. Ze voegden hieraan toe dat de hoeveelheid rustig makende middelen, die voorheen op de afdelingen moest worden gegeven, aanzienlijk was gedaald.
Ter illustratie van het therapeutisch effect werd onder meer de volgende patiëntencasus opgevoerd: Patiente H, een vrouw van 30 jaar, werd 10 januari 1942 wegens psychopathie opgenomen. Zij was zeer druk en agressief, kreeg gilbuien, was “de schrik van de afdeling”. Zij was op de weefkamer tewerkgesteld. Wij behandelden haar twee maal daags met ½ ampul largactil, waarop zij rustig en onverschilliger werd. Haar activiteit op de weefkamer is echter niet verminderd. Het was de combinatie van rust en onverschilligheid die chloorpromazine leek te onderscheidden van de klassieke kalmeringsmiddelen als de broomzouten, paraldehyde en de zeer krachtige combinatie van morfine/scopolamine. Patiënten zagen er niet zoals gewoonlijk suffig uit maar afwezig en bleek op een wijze die deed denken aan het in de Franse literatuur gebruikte begrip ‘lobotomie pharmacologique’. Tolsma typeerde het als een ingrijpend middel waarmee vanwege bijwerkingen als onregelmatige bloeddrukdalingen en veranderingen in het bloedbeeld zorgvuldig omgegaan moest worden. Ondanks deze waarschuwende woorden had de boodschap van belofte en hoop de overhand.
De grootschalige verspreiding van gratis artsenmonsters door de heren Specia zorgde voor een extra stimulans om het nieuwe geneesmiddel te gaan gebruiken in de psychiatrie. In navolging van Maasoord en Duinenbosch gingen steeds meer artsen in psychiatrische ziekenhuizen chloorpromazine voorschrijven als een verbeter de vorm van slaaptherapie. Chloorpromazine mocht dan als een nieuw soort van neurolepticum geadverteerd worden in de meeste gevallen werd het voorals-nog voorgeschreven als het meest
geavanceerde sedativum. Meestal werd largactil gecombineerd in een cocktail met een of meer andere kalmerende middelen, bijvoorbeeld met een barbituraat of met promethazine.
De opvallende wijze waarop chloorpromazine bijdroeg aan de vermindering van zeer ernstige onrust en spanning bij de meeste patiënten tot een niveau waarop zelfs persoonlijke en sociale contacten konden ontstaan bezorgde het middel een goede naam. Afhankelijk van de lokale behandelingscultuur verwierf het nieuwe middel een reputatie als de meest humane vorm van chemische onderdrukking van de gestoorde psyche of als een middel tot rehumanisatie en resocialisatie van geesteszieken. Maar in geen van beide gevallen werd chloorpromazine geduid als een psychoactieve ‘magic bullet’, een moderne vorm van chemotherapie in de psychiatrie, met een specifieke en veilige werking.
De verpleging speelde een centrale rol bij de integratie van chloorpromazine in het dagelijkse geneesmiddelmenu in psychiatrische ziekenhuizen. In de alledaagse zorg voor de gestoorde psyche zorgde chloorpromazine voor een nieuw therapeutisch optimisme. Het enthousiasme werd aanvankelijk nauwelijks beïnvloed door het optreden van bijwerkingen. De verpleging had reeds ervaring met het regelmatig optreden van bijwerkingen bij de klassieke somatische en medicamenteuze therapieën. Chloorpromazine onderscheidde zich daarmee niet in negatieve zin. Het signaleren en binnen de perken houden van bijwerkingen in de vorm van de aanschaf van zonnehoeden tegen zonne-allergie of het scheren van vrouwelijke patiënten in reactie op hirsutisme. Het moniteren van bijwerken werd door de verpleging op de koop toe genomen. Daar stond tegenover een positief ervaren verschuiving in de bezigheden van het bestrijden van onrust naar sociale begeleiding van patiënten en hun familie. Vanaf 1957 zien we dat zowel buiten als binnen de muren van de instellingen chloorpromazine geleidelijk als neurolepticum of major tranquilizer een eigen plaats toebedeeld krijgt in de materia medica.
Conclusie
Net als 300 jaar eerder in het geval van kinabast zien we bij de introductie chloorpromazine een intrigerende tango plaatsvinden tussen oude en nieuwe therapeutische praktijken. Als nieuwkomer moest chloorpromazine zich eerst bewijzen tegenover bestaande therapieën en een plaats bevechten in het therapeutisch arsenaal. Uiteindelijk resulteerde het oplopen van de spanning tussen de integratie in oude medicatiepraktijken en de exponentiële groei van nieuwe therapeutische ervaringen in een herijking en herinrichting van het therapeutische landschap. Chloorpromazine verwierf de status van hoofd van een nieuwe groep van geneesmiddelen: de neuroleptica (later omgedoopt tot antipsychotica). Wederom was een nieuwe loot ontsproten aan de vitale stam van de materia medica.
Noot 1: Dit lijkt wel erg kort door de bocht, er zou ook iets in moeten staan over iatrochemische concepten, mechanistische en het stelsel van Broussais en het classifcatie system van Friedrich Hoffmann.
Noot 2: Is dat wel zo? Aderlaten was in de therapie niet populair in Nederland, braken is onsmakelijk en heel vervelend, maar als we in de 19e eeuw voor clysteren purgeren lezen klopt dat wel!
Geef een reactie